齐司徒竟陵王萧子良在京都鸡笼山西邸官舍广延宾客，范缜也预其中。萧子良以佞佛闻名，邸内除聚集了信佛的文人学士外，还招致名僧，讲论佛法。范缜在西邸却盛称无佛，否认佛教的灵魂不灭、轮回转世、因果报应之说，因而发生争辩。萧子良问范缜：“君不信因果，世间何得有富贵，何得有贫贱？”回答说：“人之生譬如一树花，同发一枝，俱开一蒂，随风而堕，自有拂帘幌坠入茵席之上，自有关篱墙落于粪溷之侧。坠茵席者，殿下是也；落粪溷者，下官是也。贵贱虽复殊途，因果竟在何处？”认为人生的富贵贫贱只是偶然的际遇。既而草撰《神灭论》。萧子良召集僧侣与其辩沦，但都不能屈服他。崇信佛教的士人也著文攻击范缜。王琰讥讽他说：“呜乎范子！曾不知其先祖神灵所在。”范缜针锋相对地回答：“呜乎王子！知其先祖神灵所在，而不能杀身以从之。”萧子良又想用中书郎官位来拉拢他。范缜大笑说：“使范缜卖论取官，已至令仆矣，何但中书郎邪！”齐明帝建武中，出任宜都太守，所辖的夷陵（今湖北宜昌）境内有许多神庙，范缜下令禁毁，不许奉祀，后西邸旧友雍州刺史萧衍起兵东向，范缜迎投衍军。

    梁天监元年（502年），范缜为晋安太守，在官清廉。迁尚书左丞，以坐尚书令王亮事谪徙广州。梁武帝萧衍佞佛，下诏宣布佛教为“正道”，而《神灭论》此时却在范缜亲友中广为流传。六年，范缜回京师任中书郎，其时反对《神灭论》最力的沈约为中书令。梁武帝发《敕答臣下神灭论》的敕旨，重新挑起论战。范缜对自己的理论作了更精辟的修订，成为现传的《神灭论》。大僧正法云将萧衍敕旨大量传抄给王公朝贵；并写了《与王公朝贵书》，响应者有临川王萧宏等六十四人。萧琛、曹思文、沈约三人著文反驳《神灭论》。曹思文以儒家的郊祀配天制度证明神之不灭，从而给范缜加上“欺天罔帝”、“伤化败俗”的罪名。缜并不畏惧，据理反驳。最后，曹思文不得不承认自己“情识愚浅，无以折其锋锐”。在萧衍发动围剿《神灭论》数年后范缜辞世。死后有文集十多卷，绝大多数早已亡佚。