第61届全国药品交易会将于4月23日至25日在郑州举办。药交会每年两届,已举办30年。每届药交会冬凌草都是一个热门话题。虽然是热门话题,但并非大宗药品。于是,业界人士不禁发问:冬凌草这个老话题还要说多久?记者亦有同感。既然是老话题,那就从头再说一遍吧。读者若有兴趣读完这篇文章,或生几多感慨。
冬凌草的发现
介绍中草药,人们习惯引经据典。托名黄帝的《黄帝内经》,托名神农的《神农本草经》,东汉张仲景的《伤寒杂病论》,唐代孙思邈的《千金要方》,明代李时珍的《本草纲目》,都在引用之列,意在以悠久的历史显示其价值,而冬凌草不载于药书,只载于朱元璋第五子所著《救荒本草》,这是一部为饥民提供可食植物的书。
冬凌草的药用,是1971年在济源发现的,但要从林州说起。
上个世纪60年代,林县有两个知名度:一是红旗渠,二是食管癌。红旗渠人所皆知,按下不表,只说食管癌。当时食管癌在林县的发病率为万分之一百三十,是河南省平均发病率的4倍,是全国平均发病率的8倍。为此,中国医学科学院与河南医学院组成工作队,在林县开展食管癌的普查、预防和手术治疗,从而吸引其他县市的患者也前来就诊。凡是前来就诊的患者,医生都要询问其病史和治疗史,其中一些来自济源县的患者,向医生讲述了在家煎服冬凌草治疗食管癌的土办法,而且这种土办法是从其爷爷的爷爷就开始了,这引起了医生的注意。从此,冬凌草能治食管癌的消息在医界不胫而走。
当时正值全国开展中草药大普查。当时济源归新乡地区管辖,新乡地区肿瘤防治办公室主任张建,邀请河南省肿瘤防治办公室主任杨文献调查冬凌草。杨文献又联系河南省医科所搞植物分类的高增义、搞药理的张潭沐,河南医学院肿瘤科主任王瑞林,一起到济源考察冬凌草。
一行五人来到济源,只见王屋山上到处长着冬凌草,不时看到当地农民一把一把地往篮子里捋着冬凌草叶,问其何用,答曰煮水喝,治嗓子疼,治噎嗝症。噎嗝症就是食管癌。当地农民介绍这种草:春夏秋三季,它叶肥枝茂,但牛羊不吃,到冬季,它结满薄如蝉翼的冰凌,日出而不化,风吹而不落,非常神奇,故名冬凌草。
五人又来到县医院,让院长派救护车一趟一趟到山里把喝冬凌草的农民拉到医院做检查,结果发现,大多数都有食管癌病灶,但长期存活,少数仅是咽喉炎症患者而已。这说明冬凌草确能延缓甚至抑制食管癌恶化。
此后,张潭沐、王瑞林、高增义三人组成的“冬凌草抗癌协作组”就开始对冬凌草进行全面研究。
1977年,冬凌草载入国家药典。
冬凌草的研究
张潭沐,药理学教授,现年82岁,在他摆设陈旧的家里,操一口浓重的上海话给记者讲解冬凌草的药理。
王瑞林,临床学教授,现年78岁,仍在郑大一附院上班。他在简陋的不足10平方米的办公室接受记者采访。
高增义,植物学研究员,现年80岁,谈起冬凌草的分布,如数家珍。
三位老专家又向记者推荐省内年轻一代的冬凌草研究者,他们是郑州大学药学院院长刘宏民教授,河南中医学院药学院院长冯卫生教授。
新老两代五位专家又向记者推荐中科院昆明植物研究所孙汉董院士。记者专程飞赴昆明。70岁的孙汉董院士欣然接受采访,并向记者赠送他的50万字的学术专著和他的研究小组100万字的论文集,两本书中所载多为冬凌草的研究成果。
为了彻底弄懂冬凌草,在济世药业公司帮助下,记者又搜集了150多篇国内关于冬凌草的学术论文,并一一拜读。还有大量国外学术期刊的英文论文。
国内还有数十位研究冬凌草的著名专家,记者尚未采访,他们中的一些人将在4月份来郑州参加药交会,届时将相约请教。
现将冬凌草的研究成果简述如下:
一、植物分类学研究
植物按照亲缘关系,分为界、门、纲、目、科、属、种7个等级,等级越低的,同一等级内的植物亲缘关系越近。介绍植物,一般从“科”说起,再往上,亲缘关系就很远了。冬凌草在植物分类学上是唇形科香茶菜属。唇形科植物的花都是嘴唇形的,故名。香茶菜本身就是一种植物,但它既不“香”,也不是“茶”,仅是一种野菜,荒年可食。它算是排头兵,以它的名字作为“属”的名字,同一属的植物大都冠以“某某香茶菜”,如白龙香茶菜、白柔香茶菜等等,只有一种植物例外,这就是碎米桠。碎米桠的含义未解。植物分类学的国际惯例是谁发现谁命名,其他人跟着叫,而不考证名字的含义和由来。这个碎米桠,是学名,在民间的俗名就是冬凌草。如今,它的俗名比学名更有名。
研究植物分类的重要意义在于两个方面:一、同属的植物,其化学成分是相近的,知此而识彼;二、同属的植物不可能只分布于一地,在漫长的自然传播、衍化、进化过程中,一定分布在更广阔的区域。下面,举两个例子说明这两个方面的重要意义。
抗美援越战争期间,越南疟疾流行,疟原虫对奎宁、氯喹都产生了抗药性。为寻找抗疟新药,我国卫生战线筛选了无数中草药治疟的成方、草方、验方、偏方、秘方,药效都不理想,一个个都放弃了。北京的研究人员发现青蒿的提取物具有一定的抗疟作用,但并非特效,也放弃了。但云南的研究人员从中受到启发,本着“同属植物化学成分相近”的原理,筛选本省的蒿属植物。云南大学的校园里就长着许多野蒿,一位来云南大学访友的研究人员顺手采了一把野蒿回去制备提取物,结果发现竟对疟原虫有特效。这种提取物被定名为青蒿素,后来被世界卫生组织评价为“继奎宁之后具有里程碑意义的又一全新抗疟特效药”。目前我国的青蒿素及衍生物每年产值20亿美元,是援助非洲的重要药物。
美国生长一种杉树叫太平洋杉。1963年,美国药物研究者从太平洋杉的树皮中提取一种抗癌物质。1971年,这种物质被定名为紫杉醇。1992年,美国食品药品管理局批准紫杉醇用于临床。与人工合成的化疗药物相比,紫杉醇因取自天然而毒性很低,所以受到临床医生和癌症患者青睐。紫杉醇也因此在国际上获得每年10亿美元的市场份额,但仍供不应求。根据“同属植物不可能只分布于同一地域”的原理,植物学和药物学研究者发现中国的红豆杉的树皮也含有紫杉醇,虽然仅含万分之一,但依然珍贵。可是,红豆杉生长速度极其缓慢,需要100多年才能成材,从而限制了中国紫杉醇的生产量。抗癌,100年太久,只争朝夕。植物学家和药物学家寄希望于冬凌草。
与以上两个例子的研究思路同出一辙,冬凌草的研究者发现不仅在王屋山,而且在太行山、伏牛山、大别山亦大量分布着冬凌草及其同属植物,进而又发现了河北、湖南、贵州的冬凌草及其同属植物。国外学者也有同样的发现。迄今为止,国内外学者共发现冬凌草的同属植物80种,以孙汉董院士为首的国内学者对其中的48种进行了深入研究,证明都含有结构相近的成分,但含量差别悬殊。经过对比研究,公认济源的冬凌草主要活性成分最高、成分丰富。济源冬凌草因此获得国家原产地保护(即地理标志产品保护)。
二、植物化学研究
植物是取之不尽、用之不竭的自然资源。作为中药材的植物,过去是凭经验入药,现在需要弄清它所含的化学成分及其分子结构,并找到提取方法。这门学科就是植物化学。把中草药的活性成分,通过工厂化的方法提取出来,就是中药现代化,可大大提高治疗效果。比如,青蒿治疟肯定不如青蒿素,红豆杉树皮治癌肯定不如紫杉醇。
冬凌草被发现以后,下一步就要研究它的活性成分。在上个世纪70年代初,河南的植物化学研究者认为冬凌草的活性成分是芳香族化合物,也没有什么文献可以参考,因而从冬凌草中提取活性成分的实验一直没有成功,于是就带着冬凌草样品去中科院昆明植物研究所请求帮助,时间是1975年。当时还是工农兵占领上层建筑,昆明植物研究所的工宣队指派芳香族化合物研究专家孙汉董承担这个任务。孙汉董拿着冬凌草请教本所的著名植物学家吴征镒,这位后来于2007年在91岁高龄获得国家最高科学技术奖的院士,鉴定出这是唇形科香茶菜属植物。孙汉董随及到图书馆查阅香茶菜属植物的化学研究文献,了解到日本的研究者也在研究香茶菜属植物,并已提取出活性成分二萜化合物,而不是芳香族化合物。本着“同属植物化学成分相近”的原理,孙汉董与河南的研究者一起拟定了新的研究方案,终于在1976年5月提取出二萜化合物。二萜化合物就是含20个碳原子的碳氢化合物,含10个碳原子就叫单萜,含15个碳原子就叫倍半萜,含30个碳原子就叫三萜。二萜不是一种化合物,而是一类化合物,其中一种含量最高,在叶子中的含量高达0.5%,被定名为冬凌草甲素;另一种次之,被定名为冬凌草乙素。二者都具有抗菌抗癌活性。
对孙汉董来说,研究冬凌草是个转折点,此后,他的研究小组致力于包括冬凌草在内的香茶菜属二萜研究30多年,其研究成果占全世界同领域研究成果的70%。2003年,孙汉董研究员被评为中科院院士。近年来,孙汉董院士与陈竺院士、陈赛娟院士以及美国耶鲁大学郑永齐教授合作进行冬凌草甲素抗白血病、抗肿瘤研究,亦有重大成果。
三、药理学研究
●冬凌草甲素、乙素能使人工培养的癌细胞生长密度减低,分裂指数下降,DNA(遗传物质)合成受到干扰,从而抑制其繁殖并产生杀伤作用。食管癌、胃腺癌对甲素、乙素最敏感;鼻咽癌、宫颈癌、肝癌次之;肺腺癌、肺鳞癌再次之。
●冬凌草水煎剂和酒精提取剂用于大鼠实验,可使大鼠瘤体缩小,带瘤存活时间明显延长。水煎剂和酒精剂的活性成分为冬凌草甲素、乙素,而酒精剂优于水煎剂。
●冬凌草甲素、乙素与化疗药物联合使用,可使化疗药物的药效明显提高。
●食管上皮细胞的增生和不典型增生是癌前病变,冬凌草甲素、乙素可抑制大鼠食管上皮细胞增生,阻止癌前病变发展为癌。
●在实验室,冬凌草酒精剂和水煎剂对金黄色及白色葡萄球菌、链球菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、肺炎双球菌、大肠杆菌、变形杆菌都有抑制作用,而酒精剂强于水煎剂。冬凌草因此被称为“绿色抗生素”。
四、临床研究
●单用冬凌草制剂,对食管癌有肯定疗效。对76例早期食管癌疗效尤为明显,5年生存率为84%,10年生存率为64%,15年生存率为45%。治疗167例中、晚期食管癌,5年生存率为10%,10年生存率为9%。与化疗药物联合使用,对中、晚期食管癌亦有较好疗效。
●单用冬凌草制剂治疗Ⅱ、Ⅲ期原发性肝癌49例,70%的病人食欲增加,肝区疼痛减轻,精神好转,12%的病人肿瘤明显缩小,但并不能比其他药物提高生存率。
●单用冬凌草制剂治疗中、晚期贲门癌44例,总有效率为34%,5年生存率为6.8%,10年生存率为4.8%。
●选择原发性、复发性膀胱癌17例,术前、术后用冬凌草水煎液灌注膀胱,愈后9年皆无复发。
●采用冬凌草治疗晚期乳腺癌10例,3例有效。治疗3例胰腺癌,1例有效。治疗4例结肠、直肠癌,2例有效。治疗乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌因病例太少,不足为凭。治疗肺癌、甲状腺癌则未见疗效。
●单用冬凌草连续两年治疗食管上皮重度增生30例,两年后23例转为正常,4例转为轻度增生,3例持续重度增生,但无1例演变为癌。若不治疗,两年后将有24%演变为食管癌。
●单用冬凌草治疗97例急性化脓性扁桃体炎,70%的患者两天内疼痛消失,体温及白细胞总数降为正常,27%的患者5天内疼痛消失,体温及白细胞总数降为正常。对青霉素、链霉素、四环素、庆大霉素产生抗药性的患者,服用冬凌草仍可奏效。此外,冬凌草对急性咽炎、慢性咽炎、慢性支气管炎、上呼吸道感染亦有良好疗效。
以上临床研究案例载于人民卫生出版社1996年版《中药药理与应用》,其中多为上世纪80年代河南医学院一附院报道。