长孙氏先祖为北魏鲜卑族拓跋氏，魏孝文帝迁洛改革时改姓长孙氏。其祖、父为北周、隋朝的名臣。她自幼爱读书，颇知礼仪。13岁时与李世民成亲。其兄长孙无忌与李世民关系亲密。李渊代隋建立唐王朝后，立长子李建成为太子，次子李世民为秦王。而在建唐平天下的过程中，李世民功劳大过建成，他们逐渐形成夺宗与守宗的局面，双方剑拔弩张。而长孙氏比较妥善地处理了各方面关系，为李世民夺权争得了机遇和时间。
在武德九年（公元626年）六月四日的“玄武门之变”中，长孙氏积极帮助李世民，功不可没。李世民继位后，立长孙氏为皇后。
身为皇后，长孙氏不仅在后宫中作表率，深得太宗及其他众人的敬重，而且在政治上给太宗以辅助。唐太宗非常赏识皇后的才干和见解，经常与她商讨政事。但她严守“后宫不干预政事”的古训，尽量回避，太宗由此更加敬重她。
长孙皇后深知外戚专权的恶劣后果，因此，她对自己家族成员严格要求，不允许他们仗势欺人、无功受禄。就连对太宗有大功的胞兄长孙无忌，皇后也不希望他权力过大。她一方面劝太宗不可赋予胞兄长孙无忌过多权力，另一方面劝无忌辞去宰相之职。
身为皇后，长孙皇后严于律己；对太子，她要求少计较自身享受，多考虑国家社稷；对嫔妃、宫人，体贴关怀。贞观八年（公元634年），长孙皇后身染重病，太子承乾想请父皇大赦，并让道士作法，为母后祈福。长孙皇后坚决不许，认为不可为自己而乱天下大法。
唐太宗曾因魏征当庭面折自己而恼怒，长孙皇后巧妙地劝解太宗，为魏征的直言诤谏而庆幸。房玄龄曾因事得罪太宗，太宗盛怒之下让他停职，时已身染重病的长孙皇后提醒太宗皇帝，房玄龄乃有功之臣，又勤勤恳恳，若无大过，不可轻废。
长孙皇后曾写过《女则》一书，共30卷，总结历史上妇女得失的经验教训，用以激励自己。贞观十年（公元636年），长孙皇后去世，太宗亲撰碑文以寄托哀思。