周口总人口超过千万,是一个人口大市。据官方统计,2006年6月底全市本地人口共有1084姓,人口数量最多的18个姓氏依次为:王、张、李、刘、赵、陈、杨、郭、孙、朱、马、周、高、徐、韩、吴、梁、胡。周口市是华夏姓氏的重要起源地之一。起源于周口以及历史郡望在周口的姓氏达130多个。
周口市共有回、满、蒙古等33个少数民族,16.6万多人,少数民族人口居河南省第二位,其中回族人口15.8万,回族人口居河南省第一位。少数民族人口万人以上的县市区6个,千人以上的乡镇40个(含回族镇3个),民族聚居村130个。
宗教方面,佛教、道教、伊斯兰教、基督教、天主教在该市都有较大影响,总计信教人数47.7万人,经政府批准的宗教活动场所1056处。